微流控(Microfluidics)指的是使用微管道 (尺寸為數(shù)十到數(shù)百微米)處理或操縱微小流體的系統(tǒng)所涉及的科學(xué)和技術(shù)，是一門(mén)涉及化學(xué)、流體物理、微電子、新材料、生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程的新興交叉學(xué)科。它可以將生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域分析樣品的過(guò)程，包括制備、反應(yīng)、分離、檢測(cè)等基本單元集成到一塊微米尺度的芯片上，并且自動(dòng)完成分析全過(guò)程。因?yàn)榫哂形⑿突?、集成化等特征，微流控裝置通常被稱(chēng)為微流控芯片，也被稱(chēng)為芯片實(shí)驗(yàn)室(Lab on a Chip)和微全分析系統(tǒng)(micro-Total Analytical System)。
一、微流控發(fā)展歷史
微流控是伴隨著微機(jī)電加工系統(tǒng)(MEMS)技術(shù)的發(fā)展而來(lái)的。MEMS技術(shù)是指用半導(dǎo)體技術(shù)，將現(xiàn)實(shí)生活中的機(jī)械系統(tǒng)微型化，形成微型電子機(jī)械系統(tǒng)。微流控正是基于MEMS技術(shù)特點(diǎn)，將一個(gè)大型實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)縮微在一個(gè)玻璃或塑料基板上，從而復(fù)制復(fù)雜的生物學(xué)和化學(xué)反應(yīng)全過(guò)程，快速自動(dòng)地完成實(shí)驗(yàn)。其特征是在微米級(jí)尺度構(gòu)造出容納流體的通道、反應(yīng)室和其它功能部件，操控微米體積的流體在微小空間中的運(yùn)動(dòng)過(guò)程，從而構(gòu)建完整的化學(xué)或生物實(shí)驗(yàn)室。
20世紀(jì)90年代，Manz和Widmer等人采用芯片實(shí)現(xiàn)了此前在毛細(xì)管內(nèi)完成的電泳分離，并于1990年首次提出微型全分析系統(tǒng)(Miniaturized Total AnalysisSystem，μTAS)的概念，此后微泵及流量傳感器才被陸續(xù)開(kāi)發(fā)出來(lái)，基于將完整的實(shí)驗(yàn)室分析系統(tǒng)集成到芯片上的流體處理概念的出現(xiàn)催生了世界范圍內(nèi)微流控芯片的研究。
圖1 微流控技術(shù)發(fā)展歷史
二、微流控芯片的優(yōu)勢(shì)及應(yīng)用場(chǎng)景
(一)技術(shù)優(yōu)勢(shì)
基于MEMS發(fā)展而來(lái)的微流控芯片技術(shù)，被譽(yù)為改變未來(lái)的七種技術(shù)之一，相比于傳統(tǒng)方法其技術(shù)有如下優(yōu)勢(shì)：
1.1 微型化
微流控技術(shù)能夠把樣本檢測(cè)整個(gè)過(guò)程集中在幾厘米的芯片上，通過(guò)液體流道的設(shè)計(jì)、微型閥門(mén)的安置、液體腔體的設(shè)計(jì)等模塊的集成，綜合完成檢測(cè)的操作過(guò)程，最終使整個(gè)檢測(cè)實(shí)現(xiàn)微型化。
1.2 高通量化
微流控芯片通過(guò)設(shè)計(jì)可以呈現(xiàn)多流道的形式，通過(guò)微流道網(wǎng)絡(luò)可以將待檢測(cè)樣本分流到多個(gè)反應(yīng)單位，由于反應(yīng)單元之間相互隔離、互不干擾，因此可以根據(jù)需要對(duì)單個(gè)樣本同時(shí)進(jìn)行多項(xiàng)檢測(cè)。與常規(guī)檢測(cè)相比，顯著縮短了檢測(cè)的時(shí)間，提高了檢測(cè)效率，實(shí)現(xiàn)檢測(cè)的高通量化。
1.3 樣本需求小
在微流控芯片上檢測(cè)所需要被檢測(cè)的樣本量體積往往只需要微升甚至納升級(jí)別。同時(shí)由于其高通量的特點(diǎn)，對(duì)一次采集的樣本就可以實(shí)現(xiàn)多項(xiàng)測(cè)試，因此對(duì)于不易獲取的樣本檢測(cè)更加具有優(yōu)勢(shì)。
1.4 試劑消耗量少
由于微流控芯片的微型化特點(diǎn)，其內(nèi)部的反應(yīng)單元腔體同樣非常小，使得整個(gè)反應(yīng)體系總體積非常微小，與傳統(tǒng)檢測(cè)體系相比，大大降低了試劑的消耗量。
(二)應(yīng)用場(chǎng)景
微流控芯片存在上述明顯的優(yōu)勢(shì)，使得其在不同領(lǐng)域都有非常廣闊的應(yīng)用前景。如與微流控芯片結(jié)合最為緊密的體外診斷領(lǐng)域，其在生化分析、免疫診斷、分子診斷等IVD細(xì)分領(lǐng)域都能夠發(fā)揮出自身的特點(diǎn)，替代傳統(tǒng)IVD檢測(cè)方法的潛力巨大。此外在細(xì)胞分離方面的優(yōu)勢(shì)可以大大提高循環(huán)腫瘤細(xì)胞的檢出率和純度，從而為相關(guān)癌癥的治療提供關(guān)鍵支持。在藥物篩選領(lǐng)域，比如干細(xì)胞芯片，可克服現(xiàn)有的干細(xì)胞進(jìn)行體外研究的局限性，通過(guò)實(shí)時(shí)精確控制干細(xì)胞微環(huán)境中的各種因素，盡可能地模擬干細(xì)胞生長(zhǎng)分化的復(fù)雜環(huán)境等等。
圖2 微流控芯片應(yīng)用場(chǎng)景
三、微流控技術(shù)介紹
(一)微流控芯片的材料：硅片、玻璃、PDMS、紙等。
表1 微流控芯片制造材料
圖3 不同材質(zhì)的微流控芯片
(二)微流控芯片制造技術(shù)：眾多，大致分為以下幾種：
表2 微流控芯片制造技術(shù)
(三)微流控芯片的流體控制
微流控分為被動(dòng)式微流控和主動(dòng)式微流控。被動(dòng)式微流控，不借助外力，通過(guò)液體自身的毛細(xì)作用等完成各項(xiàng)反應(yīng)。主動(dòng)式微流控，則是通過(guò)儀器內(nèi)部精密控制芯片內(nèi)反應(yīng)腔結(jié)合閥門(mén)裝置，精確控制液體的流動(dòng)形式，定量控制反應(yīng)樣本體積，使樣本定量參與反應(yīng)，達(dá)到精確控制。
表3 微流控芯片流體控制方法分類(lèi)
四、微流控市場(chǎng)容量及前景
根據(jù)Yole分析師最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，2018年全球微流控產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到87億美元，2019至2024年期間的復(fù)合年增長(zhǎng)率高達(dá)11.7%，預(yù)計(jì)2024年將達(dá)到174億美元。兩項(xiàng)主要應(yīng)用為：(1)即時(shí)檢測(cè)(POCT);(2)制藥/生命科學(xué)研究(包括測(cè)序、基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué))。此外其它微流控應(yīng)用也在不斷發(fā)展。
圖4 全球微流控市場(chǎng)規(guī)模及增長(zhǎng)率
五、國(guó)內(nèi)外主要廠(chǎng)家及產(chǎn)品介紹
(一)國(guó)外主要廠(chǎng)家
表4 國(guó)外部分微流控產(chǎn)品公司介紹
(二)國(guó)內(nèi)主要廠(chǎng)家
中國(guó)近年來(lái)微流控產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，相關(guān)專(zhuān)利數(shù)大幅增長(zhǎng)，但是真正產(chǎn)業(yè)化的企業(yè)還是屈指可數(shù)。
圖5 國(guó)內(nèi)主要微流控產(chǎn)品制造商
表5 國(guó)內(nèi)部分廠(chǎng)家及其產(chǎn)品介紹
六、總結(jié)
微流控芯片未來(lái)一定會(huì)被深度產(chǎn)業(yè)化。這是源于目前市場(chǎng)需求的不可逆轉(zhuǎn)、進(jìn)程加快以及在某些重大領(lǐng)域下該技術(shù)的不可替代性。以生物醫(yī)藥為代表的新型經(jīng)濟(jì)很有可能通過(guò)它來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)當(dāng)前產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)型升級(jí)，進(jìn)而對(duì)整個(gè)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。
