近日，南開大學(xué)張新星研究員在微液滴質(zhì)譜分析領(lǐng)域取得了又一重要突破，他們?cè)谑覝叵聦⒁幌盗蟹磻?yīng)底物的水溶液噴霧成微液滴，生成了一系列的C-H/N-H氧化偶聯(lián)產(chǎn)物，這些產(chǎn)物以自發(fā)和超快的方式驚人地產(chǎn)生。與相同的體相反應(yīng)相比，反應(yīng)速度加快了6個(gè)數(shù)量級(jí)?；陉P(guān)鍵自由基中間體的質(zhì)譜分析，他們認(rèn)為微液滴表面存在的超高電場（~109 V/m）通過氧化奪取底物的一個(gè)電子，促進(jìn)了C-N偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。該工作預(yù)示著微液滴化學(xué)在構(gòu)建C-雜原子鍵的良好綠色前景。
C-N鍵的構(gòu)建是有機(jī)化學(xué)中最重要的反應(yīng)之一，它促進(jìn)了多種天然產(chǎn)物、農(nóng)用化學(xué)品和藥物的模塊化合成。傳統(tǒng)的C-N鍵形成方法涉及芳基鹵化物或硼酸的胺化，包括著名的鈀催化的Buchwald-Hartwig芳胺化反應(yīng)、銅催化的Chan-Evans-Lam偶聯(lián)反應(yīng)及Ullmann型C/N偶聯(lián)反應(yīng)。而氧化C-H/N-H偶聯(lián)近年來發(fā)展成為一種有前途的新方法，它避免了底物的預(yù)功能化。然而，觸發(fā)反應(yīng)需要強(qiáng)氧化劑或高溫條件，阻礙了脆弱官能團(tuán)進(jìn)入底物，并可能引發(fā)不必要的副反應(yīng)。因此，在溫和條件下的光誘導(dǎo)和電化學(xué)氧化C-H/N-H偶聯(lián)受到越來越多的關(guān)注，顯著地提高了底物的多樣性。從機(jī)理上講，這些反應(yīng)是通過電化學(xué)或光催化從反應(yīng)底物上奪取一個(gè)電子，生成相應(yīng)的陽離子自由基，并進(jìn)一步發(fā)生C-N偶聯(lián)反應(yīng)。
在本工作中，僅僅使用底物，不需要過渡金屬催化劑、強(qiáng)氧化劑、高溫、有機(jī)溶劑、光和電化學(xué)電池等條件，在水噴霧生成的微液滴中，就實(shí)現(xiàn)了氧化C-H/N-H偶聯(lián)。近年來，水微液滴化學(xué)成為一個(gè)令人興奮的領(lǐng)域，因?yàn)樵S多原本在水溶液中難以進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)，通過微液滴可以自發(fā)發(fā)生，甚至可以被加速到原來的一百萬倍。該方法已成功地用于加速許多不同的有機(jī)反應(yīng)。微液滴的一系列獨(dú)特性質(zhì)，如極端pH條件、部分溶劑化、試劑的富集和排列、超高電場等被認(rèn)為是反應(yīng)加速的原因，其中最有趣的性質(zhì)是在微液滴表面自發(fā)形成的超高電場(~109V/m)。該電場甚至可以撕裂水中的OH -，在微液滴中產(chǎn)生電子和?OH, 由此產(chǎn)生的電子和?OH可以進(jìn)一步引發(fā)還原和氧化反應(yīng)，這看似完全矛盾的兩個(gè)性質(zhì)居然同時(shí)存在，使得微液滴成為了“神奇的矛盾統(tǒng)一體”。
由于氧化C-H/N-H偶聯(lián)的關(guān)鍵步驟是通過氧化底物去除一個(gè)電子，本研究的主要策略是利用微液滴在氣液界面的超高電場從底物中奪取電子，產(chǎn)生底物的陽離子自由基。底物多為具有擴(kuò)展π共軛體系的芳香化合物，因此它們的氧化電位應(yīng)該低于OH -。改工作采用鞘氣噴霧的方式產(chǎn)生水微液滴，在質(zhì)譜中直接觀測到了N,N-二甲基苯胺的陽離子自由基(DMA ?+)、吩噁嗪的陽離子自由基(POA ?+)，以及C-N偶聯(lián)產(chǎn)物的質(zhì)譜（圖1）。
圖1. 水微液滴中DMA和POA自發(fā)進(jìn)行的C-N偶聯(lián)反應(yīng)的質(zhì)譜分析
圖2. 微液滴促進(jìn)的五種自發(fā)的氧化C-H/N-H交叉偶聯(lián)反應(yīng)
此外，本工作還研究了其他四種氧化C-H/N-H偶聯(lián)體系。這些反應(yīng)主要發(fā)生在DMA與吩噻嗪(PTA)、DMA與4,4'-二甲基二苯胺(DTA)、4-甲氧基苯酚(MOP)與POA、MOP與PTA之間。研究結(jié)果表明，這五種不同的反應(yīng)在微液滴中都是自發(fā)的，并且都是超快的。
圖3 . (a) DMA與POA之間自發(fā)的自由基/自由基偶聯(lián)反應(yīng)；(b) MOP與POA之間自發(fā)的分子/自由基偶聯(lián)反應(yīng)。紅框表示的物種是在質(zhì)譜中觀察到的。
以DMA和POA之間的反應(yīng)作為自由基/自由基偶聯(lián)的例子(圖3a)，以MOP和POA之間的反應(yīng)作為分子/自由基偶聯(lián)的例子(圖3b)來討論這些產(chǎn)物的形成機(jī)理和動(dòng)力學(xué)。反應(yīng)的第一步是通過微液滴表面的高電場從底物上去除一個(gè)電子。接下來，POA ?+(4)被脫質(zhì)子，形成化合物(5)，該化合物在電場中也會(huì)失去一個(gè)電子，在 m/z 182處形成一個(gè) (POA-H) +的小峰，即POA的乃春（6）。然后，(3)和(5)發(fā)生自由基/自由基交叉偶聯(lián)構(gòu)成C-N鍵，形成質(zhì)荷比為 m/z 303的產(chǎn)物(7)，比最終產(chǎn)物多一個(gè)質(zhì)子。隨后(7)脫質(zhì)子產(chǎn)生了不帶電的產(chǎn)物(8)，由于產(chǎn)物(8)仍然暴露在微液滴上的電場中，在 m/z 302處也可以看到它的陽離子自由基(9)。(6)也可以與(3)直接反應(yīng)生成(9)。所有支持這一機(jī)制的關(guān)鍵自由基和中間體都可以在質(zhì)譜中觀察到。中性MOP分子和POA ?+形成C-N鍵的機(jī)理步驟是分子/自由基偶聯(lián)(圖3b)。自由基/自由基偶聯(lián)和分子/自由基偶聯(lián)之間的另一個(gè)細(xì)微差別是形成質(zhì)譜可觀測的帶電的(Product+H) +物種(7)或形成質(zhì)譜不可觀測的中性的Product+H物種(11)。在涉及MOP反應(yīng)的質(zhì)譜圖中，(Product+H) +的峰幾乎可以忽略不計(jì)，這表明MOP形成C-N鍵的關(guān)鍵步驟確實(shí)是分子/自由基偶聯(lián)，產(chǎn)生中性物質(zhì)。圖3b中的其他步驟與圖3a中的類似。
該文章發(fā)表在Journal of the American Chemical Society上，本文的第一作者是南開大學(xué)的博士研究生張冬梅。
