近日，清華大學化學系張新榮教授課題組與清華大學北京信息國家研究中心/醫(yī)學院張奇?zhèn)ソ淌诤献鳎贜ature Methods上發(fā)表論文：SEAM is a spatial single nuclear metabolomics method for dissecting tissue microenvironment，提出一種在單核分辨率下進行空間代謝異質(zhì)性分析的新方法（SEAM）【1】。美國馬里蘭大學單細胞分析領(lǐng)域著名學者Peter Nemes也在此期刊文【2】:Mass spectrometry comes of age for subcellular organelles，對該項研究工作進行了評述。Peter Nemes的評述認為，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展到了將單細胞分析推進到亞細胞層面的時代，對于細胞生化功能的理解提供了前所未有的機會，對健康和疾病研究有重要意義。
在亞細胞層面研究細胞的異質(zhì)性和微環(huán)境是細胞生物學研究的熱點和關(guān)鍵問題并受到很大重視。大量研究表明即使是相同類型的細胞，也因其中基因的表達及其環(huán)境因素干預(yù)會引發(fā)細胞狀態(tài)、活性、功能以及分化能力的差異而產(chǎn)生細胞乃至細胞器的異質(zhì)性。深度測序業(yè)已能夠?qū)Υ罅考毎图毎髦械幕蚝娃D(zhuǎn)錄物進行常規(guī)篩選，但對于功能上重要的蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物的檢測，我們分析化學家的技術(shù)儲備還不足，特別是在亞細胞層次的研究，需要更高的空間和質(zhì)量分辨率來獲取細胞器的空間分布和分子組成，是目前公認的挑戰(zhàn)性難題。有鑒于此，國家自然科學基金委剛剛發(fā)布了一個原創(chuàng)探索計劃項目“未來生物技術(shù)”項目指南，將單細胞多維組學，亞細胞結(jié)構(gòu)多維組學，無標記生物成像等列為重點資助目標，以突破目前生物成像的時空分辨率極限，解決單細胞乃至亞細胞區(qū)域的科學問題?！?/p>
正如Peter Nemes所述，張新榮/張奇?zhèn)サ鹊恼撐膶@微光學成像與TOF-SIMS的分子成像相結(jié)合。使用大約1.5μm的像素大小，可以從400×400μm2的組織區(qū)域記錄多達300種離子物種的原位代謝曲線。由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集包含了豐富的小分子信息，使得研究人員能夠根據(jù)檢測到的核代謝標記物描繪出感興趣的細胞區(qū)域。作者還使用這種方法對小鼠肝臟切片中的細胞核進行分析，確定了724個不同的細胞核，同時報告了它們的代謝組。TOF-SIMS代謝組學數(shù)據(jù)集的建模揭示了細胞核化學性質(zhì)不同的細胞亞群。在成功構(gòu)建了基于高分辨質(zhì)譜技術(shù)的細胞器空間代謝組學分析方法后，作者研究了癌癥患者肝臟切片中細胞核的代謝狀態(tài)，區(qū)分了肝細胞亞群與纖維化微環(huán)境的關(guān)系，這些研究有助于更好地了解肝癌的發(fā)生和發(fā)展，并有助于未來的診斷。
圖1 SEAM在單核分辨率下捕捉到空間代謝異質(zhì)性
該論文的共同通訊作者是清華大學張新榮教授、清華大學張奇?zhèn)ソ淌诤驮迦A大學陳陽副研究員（現(xiàn)中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所研究員）。共同第一作者為清華大學北京信息國家研究中心博士生原致遠、清華大學生命科學學院生命科學聯(lián)合中心博士生周啟明、清華大學化學系博士生蔡樂斯。該項目獲得了國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金等項目的經(jīng)費支持。
原文鏈接：
【1】https://doi.org/10.1038/s41592-021-01276-3
【2】https://doi.org/10.1038/s41592-021-01287-0
